摘要：藥物成癮是一種慢性復發(fā)性腦病，不僅給成癮者自身造成嚴重的精神和軀體損害，而且對社會進步和人類文明構(gòu)成了重大威脅，是急需解決的重大醫(yī)學和社會問題。但目前國內(nèi)外尚無理想的抗成癮防復吸有效藥物及手段，而深入探討成癮的神經(jīng)生物學機制為尋找精準的藥物靶點和神經(jīng)調(diào)控通路提供良好的理論基礎。工欲善其事，必先利其器，因此模擬人類疾病的動物模型是研究疾病z有說服力的實驗工具，不同于病因不明的精神類疾病，治療成癮的藥物是正是由動物模型的研究發(fā)展而來。因此動物模型不僅要具有相當?shù)谋碛^效度，也必須具備預測效度。由此可見成癮的動物模型和神經(jīng)系統(tǒng)研究技術(shù)不僅能為研究成癮的機制提供了良好的實驗手段，同時也為發(fā)展治療成癮提供篩選平臺。本課題組已成功搭建了完善的動物成癮行為學及神經(jīng)系統(tǒng)實時檢測的技術(shù)平臺。

動物成癮行為學平臺主要包括大、小鼠條件性位置偏愛模型、行為敏化模型、大鼠靜脈插管自身給藥模型及腦電刺激獎賞模型，并且*在國內(nèi)建立了小鼠和非人靈長類自身給藥模型。而以上模型能夠不同程度反應成癮的特性，自身給藥模型是一個動物操作性條件反射模型，z大程度地模擬了人類從用藥到成癮的主觀能動性；條件性位置偏愛模型側(cè)重研究與成癮相關(guān)學習記憶；行為敏化則反映了藥物獎賞效應引起的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生一系列適應性改變后表現(xiàn)出的對藥物及藥物相關(guān)的刺激的反應性增強；腦電刺激獎賞模型則實驗了清醒自由活動動物成癮神經(jīng)環(huán)路實時操控。因此通過多種特性的成癮模型能更系統(tǒng)地闡明成癮機制和篩選評價藥物的效應。

神經(jīng)系統(tǒng)研究技術(shù)體系主要包括清醒動物微透析技術(shù)、光遺傳學技術(shù)、化學遺傳學技術(shù)以及光纖記錄系統(tǒng)。以往對于神經(jīng)環(huán)路的研究，主要采用電刺激和藥理學干預的方法，但是電刺激信號無法對單一類型的神經(jīng)元精準靶向，而藥物存在起效慢以及靶向性和選擇性差的缺點，二者均無法實現(xiàn)精確操控神經(jīng)環(huán)路的要求。與傳統(tǒng)實驗技術(shù)相比，光遺傳學和化學遺傳學技術(shù)在研究神經(jīng)環(huán)路方面具有以下優(yōu)勢：①實現(xiàn)毫秒級的神經(jīng)元激活或抑制；②可通過采用特異性啟動子的病毒表達系統(tǒng)或Cre動物在特定類型的神經(jīng)元上，而實現(xiàn)對某一特定類型神經(jīng)元的選擇性激活或抑制；③實現(xiàn)刺激效果將沿著神經(jīng)通路本身的傳導方向傳遞，能精確描繪神經(jīng)投射環(huán)路。光纖記錄系統(tǒng)是指將基因編碼的鈣指示劑GCaMP6 特異性地表達在特定神經(jīng)元中，實時在線地記錄清醒自由活動實驗動物腦內(nèi)的神經(jīng)元何時何地發(fā)生放電，為觀察成癮動物的腦內(nèi)神經(jīng)活動提供了良好的實驗工具。

與此同時，我們將z具預測和表觀效度的小鼠自身給藥模型與清醒動物微透析技術(shù)，光遺傳學化學遺傳學以及光纖記錄系統(tǒng)相融合。實現(xiàn)了由整體到局部，由宏觀到微觀地深入探討調(diào)控成癮發(fā)生、發(fā)展和復吸的神經(jīng)生物學環(huán)路，為發(fā)現(xiàn)新藥靶和研發(fā)候選藥物提供理論基礎。

關(guān)鍵詞：成癮；自身給藥模型；光遺傳學；化學遺傳學；光學記錄